Рак простаты и уровень тестостерона

СОДЕРЖАНИЕ
0
12 просмотров
03 июня 2019

Одной из мучающих проблем и вопросов для мужчин является вопрос о том, может ли повышенный уровень тестостерона, будь то естественно вырабатываемый или в форме назначенной заместительной терапии, вызвать рак предстательной железы. Однако тестостерон не только НЕ вызывает рак предстательной железы, он может фактически помочь защитить от него, в то время как другой гормон, по-видимому, является основным виновником развития рака предстательной железы у мужчин.

В мае 2015 года на ежегодном собрании Американской урологической ассоциации результаты метаанализа показали, что тестостерон естественного происхождения и назначенный для заместительной терапии (соответственно, эндогенный и экзогенный) не вызывает рака предстательной железы и не повышает уровень простат-специфического антигена (ПСА). Это был когда либо проводившийся самый широкомасштабный обзор исследований, который показал, что тестостерон сам по себе не вызывает рак предстательной железы.

Медицинские эксперты, проводящие исследование, провели два разных анализа. Один из них включал 18 исследований, в которых участвовал 5091 пациент с раком предстательной железы и 11 930 пациентов в контрольной группе, при проведении которых изучалось влияние эндогенного тестостерона. Не было обнаружено связи между уровнем тестостерона и риском развития рака предстательной железы.

Второй анализ изучил данные из 24 плацебо-контролируемых исследований с участием мужчин с гипогонадизмом (низкий уровень тестостерона), которые принимали заместительную терапию тестостероном. Опять же, эксперты пришли к выводу, что заместительная терапия тестостероном явно не увеличивает риск развития рака предстательной железы и не увеличивает уровень ПСА.

Парадокс тестостерона и риска развития рака предстательной железы заключается в том, что риск развития рака предстательной железы возрастает по мере того, как мужчина стареет и в то же время, когда нормальный уровень тестостерона у мужчины начинает снижаться. Это говорит о том, что наличие слишком низкого уровня тестостерона может быть фактором, и что что-то другое, возможно, слишком высокий уровень эстрогена, также может быть фактором.

Вызывает ли эстроген рак предстательной железы?

Эстроген как причина рака предстательной железы привлекает большое внимание. По крайней мере из опытов на крысах эксперты пришли к выводу, что тестостерон плюс эстроген необходимы для развития рака предстательной железы. Однако у мужчин результаты исследований были смешанными: несколько исследований свидетельствовали о связи между эстрогенами (16) и хронически высокими эстрогенами (17) и повышенным риском развития рака предстательной железы, а другие демонстрировали обратное.

Широко признано, что у мужчин соотношение тестостерон: эстроген должно быть в равновесии, то есть, уровень тестостерона должен быть более высоким, чем уровень эстрогена. Поскольку тестостерон может преобразоваться в эстроген при помощи фермента, называемого ароматазой, критичной является придерживание привычек, которые помогают снизить активность этого фермента. Они включают поддержание здорового веса, избавление от жира на животе и жировых отложений (поскольку жир способствует выработке эстрогена), ограничение или исключение алкоголя (поскольку алкоголь является эстрогенным и также влияет на метаболизм тестостерона) и поддержание здорового уровня сахара в крови.

Защищает ли высокий уровень тестостерона от рака предстательной железы?

Что касается доказательств того, что мужчины с более высоким уровнем тестостерона защищены от рака предстательной железы, то их пока нет. Тем не менее, в докладе Европейского центра урологии отмечается, что многочисленные сообщения показали, что у мужчин, которые получают терапию тестостероном после лечения локализованного рака предстательной железы, не было никаких рецидивов или их показатели были низкими. Некоторые мужчины с нелечанным раком предстательной железы, которые принимали заместительную терапию тестостероном, также не имели никакого прогрессирования своей болезни.

К примеру, в одном недавнем исследовании (в ноябре 2015 года) участвовали 98 мужчин с гипогонадизмом (чрезмерно низкий уровень тестостерона), которые лечились заместительной терапией тестостероном после того, как они получили лучевую терапию для рака предстательной железы. Использование терапии тестостероном повысило у них уровень тестостерона от среднего значения 209 нг/дл до лечения до 420 нг/дл. В то же время наблюдалось незначительное увеличение уровня ПСА.

Основываясь на исследованиях и последних изучениях, можно прийти к выводу что тестостерон не вызывает раковой опухоли предстательной железы и он не оказывает отрицательного влияния на мужчин, у которых уже есть эта болезнь. В то же время, другой гормон ‒ эстроген, как представляется, играет главную роль в развитии болезни. Признаками и симптомами повышенного уровня эстрогена у мужчин являются низкое либидо, развитие молочной железы, риск инсульта и сердечного приступа, бесплодие, увеличение веса ‒ такие же симптомы, как и у мужчин с низким уровнем тестостерона, поэтому эстроген, а не тестостерон, является гормоном, уровень которого нужно контролировать, чтобы прожить здоровую жизнь без рака.

Источник mensforce.com

Врач Майкл Швейзер (Michael Schweizer) из университета Вашингтона в Сиэтле и его коллеги из университета Джона Хопкинса в Балтиморе выяснили, что при определенных видах рака простаты раковые клетки начинают умирать, когда в организме отмечается высокая концентрация полового гормона. Исследователи предполагают, что высокие дозы гормона нарушают синтез ДНК в злокачественных клетках, что вызывает их гибель. Недавно были получены результаты новой методики лечения этого заболевания, о которой сообщает журнал Science.

Исследования на животных выявили парадокс так называемого «невосприимчивого к кастрации» рака простаты. Такие формы рака оказались чувствительны к высоким дозам тестостерона: раковые клетки начинают умирать, когда в организме отмечается высокая концентрация полового гормона. Исследователи предполагают, что высокие дозы гормона нарушают синтез ДНК в злокачественных клетках, что вызывает их гибель.

Врач-онколог Майкл Швейзер (Michael Schweizer) из университета Вашингтона в Сиэтле и его коллеги из университета Джона Хопкинса в Балтиморе (оба — США) провели клинические тесты с участием 16 мужчин с формами рака, которые устойчивы к химиотерапии. В большинстве случаев имелись также метастазы в других органах. Пациенты продолжали получать стандартный курс химиотерапии, но вместе с тем каждые 28 дней врачи вводили им инъекции тестостерона. Содержание гормона в каждой дозе значительно превышало нормальный уровень тестостерона с в крови. Однако врачи постепенно понижали концентрацию, приближая ее к уровню «медикаментозной кастрации». По словам доктора Швейзера, это делалось для того, чтобы раковые клетки не могли привыкнуть к постоянному уровню тестостерона в крови, так как именно гормональные «пики» должны повредить их.

Чтобы проверить эффективность этой методики, врачи измеряли уровень фактора роста опухоли в крови — специфических антител рака простаты в крови (PSA). Два пациента были вынуждены прекратить лечение из-за побочных эффектов гормональной терапии. У семи пациентов в контрольной группе уровень PSA повысился в течение первых трех этапов курса лечения. Врачи предположили, что они не получили пользы от лечения. Но у семи остальных пациентов (т.е. у половины группы) уровень по завершении курса лечения понизился, что позволяет сделать вывод по крайней мере об ограниченной эффективности лечения.

Врачи также провели компьютерную томографию 10 пациентов. Результаты показали, что в четырех случаях метастазы уменьшились в размере, а в одном случае они полностью исчезли. Все четверо мужчин относились к группе с уменьшением уровня фактора роста опухоли. Однако продолжительное лечение тестостероном не дало эффекта. Через семь месяцев уровень PSA вновь стал повышаться, а опухоль начала расти. Но даже краткосрочный эффект значим, отмечает Швейзер, так как он позволяет продлить жизнь пациентов, ведь рак простаты, устойчивый к химиотерапии не восприимчив к другим методам лечения. К слову, лечение рака простаты с применением тестостерона проводилось и ранее, но тогда не применялись высокие дозы гормона.

Побочный эффект лечения заключался в том, что пациенты теряли волосы и испытывали тошноту, в двух случаях возникли тромбы в легких. В одном из двух случаев выхода из контрольной группы развилась пневмония, которая привела к сепсису («заражению крови»). Это нетипичная реакция на лечение тестостероном, отмечает доктор Швейзер. Воспалиительный процесс был спровоцирован одним из препаратов, входивших в состав комбинированной химиотерапии.

Некоторные исследователи боялись, что применение тестостерона и может усугубить рост опухоли, отмечает Чарльз Райан (Charles Ryan), спеиалист в области эпидемиологии рака в Университете Калифорнии в Сан-Франциско (США), который не принимал участия в исследовании. Но это исследование показало, что эффективность лечения превышает потенциаьные риски для пациентов, говорит он. Однако он не станет менять существующую схему лечения больных раком простаты, пока не будут проведены дальнейшие исследования.

Другой эксперт, онколог Кристофер Логотетис (Christopher Logothetis) говорит, что получены весьма интригующие данные, но он раздосадован тем, что команда Швейзера не проводила биопсию новообразований после лечения, чтобы выяснить воздействие тестостерона на опухоль. Эти данные важны для того, чтобы иметь возможность предсказывать, каким больным поможет новая методика, а каким нет.

Тем временем началось два исследовательских проекта по данной проблеме. Доктор Майкл Швейзер надеется, что вскоре появятся новые подходы в этом направлении, которые смогут улучшить результаты исследования его группы.

Еще с 1940-х считалось, что сокращение уровня тестостерона и других мужских половых гормонов может замедлить рост опухоли в простате. Современные методы лечения этого заболевания предполагают медикаментозную «кастрацию», когда специальными препаратами медики подавляют выработку в организме тестостерона и связанных с ним гормонов. Но, к сожалению, раковые клетки быстро приспосабливаются к низкому уровню половых гормонов и продолжают расти. Обычно они увеличивают количество рецепторов, чувствительных к тестостерону, либо переключаются на другой гормон и используют его как фактор роста. Врачи разработали препараты, которые подавляют рецепторы тестостерона, но злокачественные клетки быстро развивают чувствительность к другим гормонам.

Недавно портал Научная Россия писал о том, то ученым удалось раскрыть механизм распространения рака легких.

Источник scientificrussia.ru

Тестостерон и рак предстательной железы Последние исследования показали неоднозначную взаимосвязь между раком предстательной железы и тестостероном. На сегодняшний день известно, что причиной «голодной опухоли предстательной железы» является не тестостерон, а его дефицит. Большинство врачей испытывают информационно-методологический кризис, который вызван накоплением огромного количества научных данных, которые опровергают незыблемые догмы и постулаты урологии и онкологии о роли тестостерона в патогенезе рака предстательной железы. Данная ситуация требует радикальных изменений в представлении врачей о механизмах рака предстательной железы и как, когда и чем его лечить?

История вопроса

В истории открытия и нашего понимания физиологической роли тестостерона как основного мужского полового гормона можно условно выделить несколько периодов.

Эмпирический охватывает практически всю историю человечества, которое с момента своего зарождения искало «элексир молодости», вплоть до открытия и синтеза тестостерона в 1930-х годах. В 1849 г. Bertold, впервые показав, что последствия кастрации у петуха исчезают после реимплантации ему яичек, заложил основы научной эндокринологии. В 1889 г. свои сенсационные опыты с экстрактом семенников быка провел всемирно известный профессор Броун-Секар. В 1905 г. E. Starling ввел в науку термин «гормон». В 1911 г. Pezard представил первые объективные доказательства существования биологически активных веществ — так называемого реювенильного фактора — в экстрактах свиных яичек (Н. Burrows, 1949). Два десятилетия спустя Butenandt очистил первый андроген — андростерон из матки женщины, а в 1935 г. Дэвид и соавт. изолировали более активный, чем андростерон, андрогенный компонент из свежей ткани яичек, который они и назвали тестостероном (Н. Burrows, 1949).

Революционным прорывом в мировой науке стало установление структуры и осуществление синтеза тестостерона Дэвидом, Лакуером и Ружичкой в 1935 г.

С 1937 г. началось первое клиническое использование тестостерона пропионата в качестве депо-препарата, а в 1968 г. Бруховски и Вил сон обнаружили периферическое превращение тестостерона в 5-α-дигидротестостерон, для которого в этом же году Андерсон и Лэй описали специфические рецепторы в простате. Первые исследования, показавшие положительное влияние тестостерона на состояние сердечно-сосудистой системы у мужчин и впоследствии доказанные в исследованиях других авторов, были проведены в СССР С.И. Карчикяном (1930 г.) и Т.Т. Глухеньким (1946 г.). Перед тестостероном открылось весьма перспективное будущее. Однако с 1940-х годов и по сей день тестостерон является заложником научных мифов и камнем преткновения для урологов, онкологов и эндокринологов благодаря работам С. Huggins и соавт. (1941 г.), которые у одного пациента из трех больных раком предстательной железы (РПЖ) на фоне введения препаратов тестостерона обнаружили повышение уровня кислой фосфатазы крови — суррогатного маркера РПЖ. На основании данного исследования был сделан вывод о том, что «. тестостерон — пища для голодной опухоли», который стал тормозом развития учения о тестостероне. При этом С. Huggins в 1966 г. был удостоен Нобелевской премии в области медицины за установление механизмов развития и прогрессирования рака простаты.

«Враг правды, чаще всего, не ложь. а миф», — сказал однажды Д Кеннеди (1966 г.). В среду таких мифов сразу попал и тестостерон, при одном упоминании которого урологи в ужасе отмахиваются руками, а онкологи готовы оторвать голову каждому, кто хоть случайно поставит рядом слова «рак предстательной железы» и «тестостерон». «. Тестостерон — пища для голодной опухоли», — однако сегодня хорошо известно, что как аденома, так и рак простаты возникают на фоне возрастного дефицита тестостерона, т.е. в отсутствие «пищи для опухоли», а когда «пищи» много, т.е. тестостерона, — в 20-30 лет ни аденомы, ни РПЖ нет! Возникает закономерный вопрос: если тестостерон так плох для простаты, то почему сегодня никто не может это положение однозначно доказать? Мифу о том, что тестостерон сам по себе вызывает развитие и прогрессирование рака простаты, исполнилось уже 70 лет.

«65-летний миф должен быть развеян, если мы хотим продвинуться дальше в лечении мужчины, в том числе и лечении рака предстательной железы», — так писал в 2006 г. выдающийся оперирующий онкоуролог современности A. Morgentaler, который сегодня имеет самый большой в мире опыт лечения тестостероном мужчин не только после терапии или хирургического лечения рака простаты, но и на фоне нелеченого рака простаты. Результаты его работ опубликованы и доступны всем желающим на соответствующих англоязычных медицинских сайтах.

Сегодня в связи с накоплением новых научных данных медики переживают период переосмысления роли тестостерона в патогенезе заболеваний у мужчин, в том числе и рака предстательной железы. Патофизиологическая взаимосвязь «тестостерон — рак простаты» представляется сложной, но не такой однозначно негативной, как ранее.

Так, в своей работе J. Massengil и соавт. (2003 г.) показали, что при снижении тестостерона возрастает вероятность экстракапсулярной инвазии опухоли.

Частота положительных биопсийных находок рака простаты выше среди мужчин с более низким уровнем тестостерона, чем у мужчин с нормальным уровнем, что, скорее всего, обусловлено повышенной экспрессией протоонкогена c-Met в мембранах простатических клеток.

На сегодняшний день проведен мощный метаанализ 12 исследований (3886 мужчин с РПЖ и 6438 группы контроля), который показал, что нет ассоциации между риском рака простаты и уровнем в крови разных форм тестостерона или эстрогенов.

В 2003 г. A. Morgentaler и соавт. опубликовали работу «Лечение тестостероном гипогонадных мужчин с простатической интраэпителиальной неоплазией высокой степени». Они показали, что рак простаты развивается у 25,8% пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией (ПИН) высокой градации на протяжении трех лет. В исследование было включено 75 мужчин, средний возраст 59,6 года, всем выполнялась биопсия простаты до терапии. Всех лечили тестостероном на протяжении одного года. Не диагностировано изменения простатоспецифического антигена (ПСА) ни в одном случае. Рак предстательной железы был диагностирован лишь у одного больного с ПИН высокой степени. Сделано заключение, что терапия тестостероном безопасна даже у больных высокой группы риска. В целом частота выявления рака простаты при лечении тестостероном не превышает 1%, что вполне сопоставимо с его выявлением в общей популяции мужчин.

Недавно опубликована новая сенсационная с точки зрения современных взглядов на патогенез и лечение рака простаты работа A. Morgentaler и соавт. (2011 г.) «Терапия тестостероном мужчин с нелеченым раком предстательной железы», в которой на 13 симптоматических больных с андрогенным дефицитом и нелеченым раком простаты показана безопасность андрогенотерапии в течение 2,5 лет. Средний возраст мужчин был 58,8 года. По шкале Глиссона у 12 больных имелось 6 баллов, у одного больного — 7. Значимого увеличения уровня ПСА крови в ходе лечения не выявлено. Объем простаты также не изменился. При этом в 54% повторных прицельных биопсий предстательной железы клетки рака не выявлялись.

У большинства специалистов нет опыта лечения пациентов с установленным РПЖ андрогенами, поскольку на сегодняшний день данное заболевание — противопоказание для андрогенотерапии. Однако у одной из групп специалистов есть более чем 5-летний опыт наблюдения пациентов с раком предстательной железы в анамнезе, получающих андрогенотерапию: 10 пациентов после радикальной простатэктомии и 5 после брахитерапии. У всех пациентов на фоне андрогенотерапии отсутствует повышение ПСА Более того, именно комбинированная терапия с включением андрогенов у всех пациентов позволила ликвидировать эректильную дисфункцию, возникшую как осложнение операции или брахитерапии (у ряда пациентов половая функция нормализована только андрогенами, другие получают ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, 2 пациента — MUSE — внутриуретральные инстилляции простагландина Е). Назначение андрогенов привело также к нормализации липидного и углеводного обменов у наших пациентов.

Мы считаем, что только это обстоятельство позволило достичь у большинства из них удовлетворительного и хорошего качества жизни, что является сегодня целью терапии любого заболевания.

Системные факторы патогенеза рака предстательной железы как путь к его патогенетическому пониманию

В условиях прогрессивного роста частоты в популяции мужчин метаболического синдрома (МС) большинство современных исследований выявили достоверные положительные корреляции между компонентами МС, с одной стороны, и РПЖ — с другой. Ожирение как ключевой компонент метаболического синдрома является доказанным фактором риска развития злокачественных новообразований не менее 12 локализаций, включая рак почек и предстательной железы.

Большинство современных работ свидетельствует о негативной роли метаболического синдрома в канцерогенезе рака предстательной железы Проведенный в Финляндии мультивариационный анализ (1880 пациентов) показал, что у мужчин, имевших компоненты метаболического синдрома, риск рака поджелудочной железы был повышен вдвое. В другом моновариационном анализе показаны положительные связи между РПЖ и гипергликемией, низким уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышенной окружностью талии и высоким уровнем систолического и диастолического артериального давления (АД).

R. Martin (2009 г.) показал, что каждое 12-миллиметровое увеличение диастолического АД независимо повышало риск РПЖ на 8%.

Данные Helsinki Heart Study показали, что пациенты с повышенным индексом массы тела – ИМТ >28 и систолическим АД >150 мм рт. ст. имели риск развития рака простаты в 2 раза выше, а в сочетании с низким уровнем ЛПВП 35 в 2-3 раза увеличивается риск выявления более агрессивной гистологической формы РПЖ после радикальной простатэктомии (сумма по шкале Глиссона более 7, положительные результаты хирургического края, экстрапростатическая инвазия в семенные пузырьки), чем у мужчин с ИМТ 25) и сахарным диабетом типа 2 имели риск рака предстательной железы на 19% меньше, чем мужчины с излишней массой тела, но без сахарного диабета типа 2.

Мультивариационный анализ 72 670 мужчин из исследования CPSII NC показал, что после 4 лет течения СД типа 2 имелось уменьшение на 37% риска развития рака простаты. Кроме того, диабет уменьшал частоту как неагрессивного рака железы (I—II стадии, менее 8 баллов по шкале Глиссона), так и агрессивного (III и IV стадии, более 8 баллов по шкале Глиссона).

Таким образом, роль нарушений углеводного обмена в индукции и прогрессировании рака предстательной железы требует дальнейших исследований.

Состояние хронического воспаления, связанное с МС, может вносить свой вклад в увеличение риска рака простаты, так как при МС повышены уровни цитокинов (интерлейкина — ИЛ-1β, 6, фактора некроза опухоли α — ФНО-α, С-реактивного белка и ИЛ-8).

Уровни ФНО-α, ИЛ-6, 8 и 1β связаны с увеличенным риском РПЖ и его метастатической стадией. ИЛ-1β и ФНО-α показали способность стимулировать выработку ИЛ-8 в андрогензависимом и андрогеннезависимом цикле культуры клеток рака простаты, которые in vivo показали способность поглощать ФНО-α. Показана способность ФНО-α уменьшать экспрессию андрогеновых рецепторов и чувствительность к 5-α- дигидротестостерону в LNCAP-клетках, что может вносить вклад в развитие андрогеннечувствительности в клетках рака простаты. Кроме того, описанные цитокины способны стимулировать ядерный фактор κВ (NF-κВ), и это, вероятно, может играть роль связующего пути метаболизма между высокими уровнями цитокинов и РПЖ. Обратные корреляции между активностью NF-κВ и чувствительностью андрогеновых рецепторов в моделях рака предполагают для NF-κВ роль в андрогеннезависимой прогрессии рака предстательной железы.

Тестостерон и рак предстательной железы: от трагедии через парадоксы к революции

Мы разделяем точку зрения большинства современных исследователей и клиницистов, что андрогенный дефицит является фактором риска развития и прогрессирования как метаболического синдрома, так и рака предстательной железы.

Кроме того, андрогенный дефицит у мужчин сегодня должен рассматриваться как новый патогенетически важный компонент метаболического синдрома.

Об этом свидетельствуют результаты наиболее крупного на сегодняшний день двойного слепого плацебо-контролируемого исследования роли коррекции гипогонадизма в лечении мужчин с метаболическим синдромом (С.Ю. Калинченко и соавт., Moscow study, 2008), проведенного на 184 больных. В ходе исследования достоверно доказано, что у мужчин с МС и гипогонадизмом необходима коррекция гипогонадизма препаратами тестостерона, поскольку такая терапия оказывает положительный эффект в отношении всех компонентов МС (масса тела, окружность талии, уровень в крови глюкозы, инсулина, ЛПВП, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов). Определение уровня общего тестостерона рекомендуется производить всем мужчинам с метаболическим синдромом.

В исследовании Moscow study пациенты длительно получали андрогены, но существенного повышения уровня общего ПСА и увеличения объема предстательной железы не наблюдалось.

Известно, что низкий уровень тестостерона в крови нарушает гормональный баланс в простате, который ведет к пролиферации железистого эпителия за счет активации 5-α-редуктазного механизма, роль которого в патогенезе рака предстательной железы активно обсуждается. Существует критический ангионеогенез для выживания опухоли, при исследовании которого выяснилось, что андрогены регулируют уровень сосудистого эндотелиального фактора роста (VEG-F) в моделях РПЖ. G. Schatzl и соавт. (2003 г.) показали, что плотность микрососудистого русла обратно пропорционально связана с уровнем тестостерона сыворотки у мужчин с недавно диагностированным раком предстательной железы.

Повышенная 5-α-редуктазная активность была выявлена у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и ожирением, которая посредством усиления простатической стимуляции может индуцировать развитие рака простаты.

Активация 5-α-редуктазного механизма может идти двумя путями:

негеномным (традиционным андрогензависимым);
геномным (андрогеннезависимым — вследствие мутаций андрогеновых рецепторов).

Высокая частота выявления мутаций андрогеновых рецепторов в биопсийных материалах РПЖ позволяет высказаться, что одной только 5-α-редуктазной активности недостаточно для запуска любого пути развития РПЖ. В современной литературе есть данные, что мужчины с коротким типом андрогенового рецептора (небольшое число CAG-повторов на N-терминал и рецептора) более предрасположены к раку простаты, чем мужчины с нормальным или длинным его вариантом. Поэтому управление над РПЖ возможно с помощью выявления полиморфизма гена андрогеновых рецепторов, что позволит прогнозировать риск РПЖ в любом возрасте. Другой перспективный путь борьбы с раком предстательной железы, по мнению некоторых специалистов, может лежать на пути создания таргетных препаратов для модуляции эффектов андрогеновых рецепторов.

Низкий уровень тестостерона, который часто наблюдается при МС, патогенетически связан с более агрессивным РПЖ. В ретроспективном анализе мужчины с низким уровнем тестостерона плазмы (

Источник medqueen.com

Комментировать
0
12 просмотров
Комментариев нет, будьте первым кто его оставит

Это интересно
Простатит
0 комментариев
Простатит
0 комментариев
Простатит
0 комментариев
Простатит
0 комментариев
Adblock detector